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但就在此时，内阁首辅李春芳却再次上疏，以病乞休。隆庆立刻派出太医上门看望，太医诊治之后回禀皇帝，言：“元辅气郁心结，咳喘不定，确需安养。”
其实早在今年二月，李春芳就上疏“以疾乞休”，但是皇帝没同意，并遣太医官诊视。
四月，南京吏科给事中王祯等论李春芳“以亲老求去，再疏即止，因缘为弟改官，冒恩非分，且言其父居家不检，春芳不能辞责。”
皇帝看了之后“大怒”，切责道：“祯等轻率妄言，诽谤辅臣，有失国体，姑贷其罪。”李春芳则当即上疏申辩乞休，此为二次乞休。
从王祯所言“以亲老求去，再疏即止”来看，事指三年三月春芳以二疏求去，此时高拱尚未还阁，那一次其实是被张居正一句话逼的，后来才有李春芳暗中发力，让赵贞吉入阁跟张居正打擂的事，只不过张居正也不是善茬，很快又把高拱起复了回来，搞得李春芳、赵贞吉最终败北。
其实，李春芳之所以求去，的确是形势所迫，一则是因为赵贞吉自己把自己给作死了，李春芳失了盟友，二则是高拱复政虽只一年有余，却取得了李春芳这几年根本无法比拟的重大成就。
按照史书的记载：“高决策定贡市，合七镇为一，岁省边费百余万。招安国亨出就理，尽平两广诸蛮。一时经略，慷慨直任，皆有成功。然兴化不胜迫，辞位去，高居首。”
也就是说，盟友尽失的李春芳自己对比了一下他和高拱的政绩，实在没法厚着脸皮继续干这个首辅了，只好请辞，所以这一次不仅言辞恳切，而且的确是真的把自己郁闷得生病了。
这么一来，隆庆就好办了。当然，面子上隆庆帝还是表现出一副逼不得已的模样，在“无奈之下”，才于五月二十四日下诏同意李春芳请辞，而且临时给李春芳加了柱国——这是历史上没有的。
